简介

• 提供管理 MBC 的关键建议和算法
• 涵盖诊断、分期、风险评估、治疗、疾病监测和患者视角
• 提供 ESMO - MCBS 评分、ESCAT 评分和 LoE/GoRs 辅助设定优先级
• 提供晚期/转移性和复发性疾病的治疗和管理算法
• 临床实践中需与患者共同决策讨论所有建议

发病率和流行病学

• 相关信息见补充材料第 1 节

诊断、病理和分子生物学

• 相关细节见补充材料第 2 节
• 诊断流程和分期算法见图 1
• 建议
  • 首次诊断 MBC 时，可行活检确认组织学并重新评估肿瘤生物学（ER、PgR、HER2 状态）
  • 原发肿瘤和复发肿瘤 ER、PgR、HER2 状态有差异时，按复发肿瘤活检受体状态管理
  • 三阴性 BC 推荐评估 PD - L1 状态
  • HER2 阴性 MBC 有特定治疗时，推荐评估胚系 BRCA1/2、PALB2 突变状态及体细胞 BRCA1/2 突变状态
  • ER 阳性、HER2 阴性 MBC 有 PI3K 抑制剂时，推荐评估 PIK3CA 突变
  • ER 阳性、HER2 阴性 MBC 在 AI 治疗进展后，推荐评估 ESR1 突变
  • ER 阳性、HER2 阴性 MBC 内分泌耐药时，推荐评估 PIK3CA 通路改变
  • 不适合内分泌治疗患者，推荐重新评估 HER2 状态
  • 结果能改变治疗方案或有合适临床试验时，推荐所有患者进行基因组分析和进一步诊断测试

分期和风险评估

• 相关信息见补充材料第 3 节
• 建议
  • 胸部和腹部 CT、骨扫描及血液检查（含肝功能）为基线分期最低影像检查
  • 推荐 $[^{18}\text{F}]$FDG - PET - CT
  • 基线影像和治疗开始间隔 $\leq$4 周
  • 疾病监测使用基线影像模式
  • 根据患者症状等情况，每 2 - 4 个月评估反应
  • 缩短疾病监测间隔无生存获益且有潜在危害
  • 特定情况可减少监测频率
  • 怀疑进展时及时进行额外检查
  • 骨转移可考虑重复骨扫描
  • PET - CT 可用于脑外治疗反应监测
  • CT 或 X 线评估骨折风险，脊柱不稳定肿瘤评分评估椎体转移风险
  • 怀疑 MSCC 时推荐 MRI
  • 无症状患者初始诊断或监测时不推荐脑成像，特定亚型可考虑
  • 有症状患者推荐脑成像，首选 MRI
  • 怀疑 LMD 时推荐腰椎穿刺

治疗一般原则

• 相关信息见补充材料第 4 节

管腔型 MBC 管理

• 一线治疗
  • 绝经前和围绝经期女性内分泌治疗同时推荐 OFS 或卵巢消融
  • 新发或辅助内分泌治疗结束 >12 个月复发的 ER 阳性、HER2 阴性 MBC，推荐 AI - CDK4/6 抑制剂
  • PIK3CA 野生型 ER 阳性、HER2 阴性 MBC 辅助治疗期间或结束 $\leq$12 个月复发，推荐氟维司群 - CDK4/6 抑制剂
  • PIK3CA 突变的 ER 阳性、HER2 阴性 MBC 辅助治疗期间或结束 $\leq$12 个月复发，推荐氟维司群 - 帕博西尼 - 依纳沃利昔布
  • 有合并症或不适合 CDK4/6 抑制剂患者，可推荐内分泌单药治疗
  • 诊断 MBC 有器官衰竭风险患者，推荐化疗
• 二线治疗
  • 绝经前和围绝经期女性内分泌治疗同时推荐 OFS 或卵巢消融
  • 根据疾病情况选择二线治疗
  • 有 PIK3CA、AKT1 或 PTEN 改变患者，推荐氟维司群 - 卡皮瓦塞替尼
  • PIK3CA 突变患者，推荐氟维司群 - 阿培利司
  • ESR1 突变 MBC 患者，推荐依拉司群或依姆鲁司群
  • 胚系 BRCA1/2 突变患者，推荐 PARPi 单药治疗
  • 胚系 PALB2 突变患者，可推荐奥拉帕利或他拉唑帕利
  • 体细胞 BRCA1/2 突变患者，可推荐 PARPi 单药治疗
  • 无靶点改变适合依维莫司患者，可推荐依西美坦 - 依维莫司等
  • 无靶点改变患者，可考虑氟维司群 - CDK4/6 抑制剂转换或氟维司群单药
• 三线及以后治疗
  • 内分泌敏感疾病先进行至少两线内分泌治疗
  • 内分泌敏感肿瘤，可继续使用未用过的内分泌药物
  • 内分泌耐药或难治肿瘤，推荐化疗或 ADCs
  • 未接受过化疗患者，推荐化疗，可考虑卡培他滨等，HER2 低表达患者可考虑 T - DXd
  • 接受过化疗患者，推荐戈沙妥珠单抗等，HER2 低表达患者推荐 T - DXd
  • 讨论可用治疗方案与患者协商

HER2 阳性 MBC 管理

初治患者

ER状态

• ER+
  • 适合化疗
    • 多西他赛 - 帕妥珠单抗 - 曲妥珠单抗[I, A; MCBS 4]，后评估
      • 疾病稳定或有客观缓解
        • 帕妥珠单抗 - 曲妥珠单抗 - 内分泌治疗 - 帕博西尼（首选）[I, C]
        • 帕妥珠单抗 - 曲妥珠单抗 - 内分泌治疗[I, A]
        • 帕妥珠单抗 - 曲妥珠单抗 - 图卡替尼[I, A]
  • 不适合化疗
    • 内分泌治疗 - 曲妥珠单抗[II, B; MCBS 3]
    • 内分泌治疗 - 帕妥珠单抗 - 曲妥珠单抗[II, B]
    • 内分泌治疗 - 拉帕替尼 - 曲妥珠单抗[II, C]
    • 内分泌治疗 - 拉帕替尼[II, C; MCBS 3]
    • 单药内分泌治疗[III, C]
• ER-
  • 适合化疗
    • 多西他赛 - 帕妥珠单抗 - 曲妥珠单抗[I, A; MCBS 4]，后评估
      • 疾病稳定或有客观缓解
        • 帕妥珠单抗 - 曲妥珠单抗 - 图卡替尼[I, A]
        • 帕妥珠单抗 - 曲妥珠单抗[I, A; MCBS 4]
  • 不适合化疗
    • 帕妥珠单抗 - 曲妥珠单抗[III, C]
    • 曲妥珠单抗[III, C]
• 推荐多西他赛 - 帕妥珠单抗 - 曲妥珠单抗，多西他赛至少用 6 周期，可替换
• 推荐 T - DXd - 帕妥珠单抗
• 诱导治疗后，推荐不同维持治疗方案
• 化疗禁忌时，推荐内分泌联合 HER2 靶向治疗或单药内分泌治疗
• 绝经前和围绝经期 ER 阳性患者，推荐 OFS 或卵巢消融
• 特定复发情况推荐二线治疗

疾病进展

• 二线治疗（见图6）

1线治疗后患者

脑转移情况

• 活跃脑转移
  • 无需局部干预
    • T - DXd（首选）[I, A; MCBS 4]
    • 图卡替尼 - 曲妥珠单抗 - 卡培他滨[I, A; MCBS 3]
    • T - DM1（T - DXd不可用时）[I, A; MCBS 3]
  • 需要局部干预
    • 局部放疗[IV, B]
      • 中枢神经系统外无进展
        • 继续当前全身治疗[IV, B]
      • 中枢神经系统外进展
        • T - DXd（首选）[I, A; MCBS 4]
        • 图卡替尼 - 曲妥珠单抗 - 卡培他滨[I, A; MCBS 4]
        • T - DM1（T - DXd不可用时）[I, A; MCBS 3]
• 无、稳定或未知脑转移
  • T - DXd（首选）[I, A; MCBS 4]
  • 图卡替尼 - 曲妥珠单抗 - 卡培他滨[I, A; MCBS 4]
  • T - DM1（T - DXd不可用时）[I, A; MCBS 3]
• 进展后推荐 T - DXd、图卡替尼 - 曲妥珠单抗 - 卡培他滨、T - DM1
• 颅内进展无颅外进展，推荐局部治疗脑转移并继续抗 HER2 治疗

进展

• 三线治疗（见图7）

≥2线治疗后患者

脑转移情况

• 活跃脑转移
  • 无需局部干预
    • T - DXd[II, A; MCBS 4]
    • 图卡替尼 - 曲妥珠单抗 - 卡培他滨[I, A; MCBS 3]
    • T - DM1[I, A; MCBS 3]
  • 需要局部干预
    • 局部放疗[IV, B]
      • 中枢神经系统外无进展
        • 继续当前全身治疗[IV, B]
      • 中枢神经系统外进展
        • T - DXd[II, A; MCBS 4]
        • 图卡替尼 - 曲妥珠单抗 - 卡培他滨[I, A; MCBS 4]
        • T - DM1[I, A; MCBS 3]
• 无、稳定或未知脑转移
  • T - DXd[II, A; MCBS 4]
  • 图卡替尼 - 曲妥珠单抗 - 卡培他滨[I, A; MCBS 4]
  • T - DM1[I, A; MCBS 3]
• 推荐 T - DXd、图卡替尼 - 曲妥珠单抗 - 卡培他滨、T - DM1
• 颅内进展无颅外进展，推荐局部治疗脑转移并继续抗 HER2 治疗

进展

• T - DM1[I, A; MCBS 3]
• 拉帕替尼 - 曲妥珠单抗[I, C; MCBS 4]
• 拉帕替尼 - 卡培他滨[I, C; MCBS 2]
• 拉帕替尼 - 内分泌治疗（ER+时）[I, C; MCBS 3]
• 玛格妥昔单抗 - 化疗[I, C; MCBS 2]
• 来那替尼 - 卡培他滨[I, C; MCBS 1]
• 曲妥珠单抗 - 化疗[III, A]
• 曲妥珠单抗 - 内分泌治疗（ER+时）[III, A]
• 推荐 T - DM1
• 可考虑拉帕替尼联合治疗
• 可考虑玛格妥昔单抗 - 化疗或来那替尼 - 卡培他滨
• 其他抗 HER2 治疗无效时，推荐曲妥珠单抗联合未用过的化疗或内分泌药物

转移性三阴性 BC 管理

初治患者

PD - L1状态

• PD - L1+
  • 帕博利珠单抗 - 戈沙妥珠单抗[I, A]
  • 帕博利珠单抗 - 化疗[I, A; MCBS 4]
  • 阿替利珠单抗 - 白蛋白结合型紫杉醇[II, A; MCBS 3]
• PD - L1-
  • gBRCA突变/胚系BRCA1/2突变
    • 奥拉帕利[I, A]
    • 他拉唑帕尼[I, A]
    • 基于卡铂的化疗[II, A]
  • gBRCA野生型/胚系BRCA1/2野生型
    • Dato - DXd[I, A]
    • 戈沙妥珠单抗[I, A]
    • 紫杉烷单药治疗[I, A]
    • 蒽环类单药治疗[I, A]
    • 卡培他滨[I, B]
    • 卡培他滨 - 贝伐珠单抗[I, B; MCBS 3]
    • 紫杉烷[I, B]
    • 紫杉烷 - 贝伐珠单抗[I, B; MCBS 2]
• PD - L1 阳性 mTNBC 首选 ICI - 化疗
• 胚系 BRCA1/2 突变且 PD - L1 阴性 mTNBC，推荐奥拉帕利等
• 胚系 BRCA1/2 野生型且 PD - L1 - 阴性 mTNBC，根据情况选择治疗
• 有器官衰竭风险患者，推荐卡培他滨等

进展

• 二线治疗（见图9）

经治患者（≥1线）

gBRCA状态

• gBRCA野生型
  • 戈沙妥珠单抗[I, A; MCBS 5]
  • 化疗[I, B]
• gBRCA突变 / gPALB2突变
  • 奥拉帕利[I, A; MCBS 4]
  • 他拉唑帕尼[I, A; MCBS 3]
  • 基于卡铂的化疗[II, A]
• 胚系 BRCA1/2 野生型 mTNBC，首选戈沙妥珠单抗，也可选择其他化疗
• 胚系 BRCA1/2 或 PALB2 突变患者，推荐奥拉帕利等或卡铂化疗
• 进展后，未用戈沙妥珠单抗时推荐用于三线治疗
• 三线治疗可选择其他化疗
• HER2 低表达 mTNBC 三线可选择 T - DXd

进展

• 标准方案
  • 戈沙妥珠单抗[I, A; MCBS 5]
  • 化疗[I, B]
• HER2低表达
  • T - DXd[II, B; MCBS 4]

特定部位管理

原发（新发）IV 期 BC

• 多学科团队讨论治疗决策
• 无症状局部疾病不推荐局部区域治疗
• 有局部症状考虑局部区域治疗
• 可考虑手术切除原发肿瘤

寡转移疾病

• 多学科团队讨论个体化管理
• 多模式治疗结合局部/区域治疗和全身治疗
• 全身治疗为初始治疗，根据反应决策
• 多学科讨论后可考虑消融手术

骨转移和骨修饰剂

• 多学科方法管理骨转移，预防 SREs
• 多学科治疗骨转移患者，预防骨骼相关事件（SREs）
• 长骨或椎骨显著病变及脊髓压迫症（MSCC）患者进行骨科评估
• 中度骨折风险及中重度疼痛病变进行放疗（RT）
• 单纯骨转移采用单次8 Gy RT
• MSCC稳定或分离手术后可进行RT
• 骨转移患者使用骨改良剂（BMAs），如双膦酸盐或地诺单抗
  • 每4周使用地诺单抗，延缓SREs更有效
  • 疾病稳定≥9个月患者每12周使用唑来膦酸
• BMA治疗前进行全面牙科评估和治疗，补充钙和维生素D
• 缓解患者BMA治疗2年后可中断治疗
• 全身治疗评估肿瘤反应后再考虑局部放疗（LRT）

脑转移（BMs）

• 采用疾病特异性分级预后评估（DS - GPA）评估预后
• 治疗决策考虑DS - GPA、神经症状、既往治疗和患者偏好
• 多学科团队（MDT）进行个体评估
• 按照欧洲神经肿瘤协会（EANO） - 欧洲肿瘤内科学会（ESMO）指南管理BMs

BMs的LRT

• 立体定向放疗（SRT）优于全脑放疗
• 不推荐SRT和抗体药物偶联物（ADCs）同时使用
• 切除的BMs重新评估疾病亚型
• 无颅外疾病进展时，SRT后继续原全身治疗

HER2阳性BC伴BMs

• 二线首选T - DXd
• T - DXd不可用或不适用时，使用图卡替尼 - 曲妥珠单抗 - 卡培他滨
• 也可使用T - DM1
• T - DXd进展患者使用图卡替尼 - 曲妥珠单抗 - 卡培他滨，图卡替尼不可用时，使用拉帕替尼 - 卡培他滨或来那替尼 - 卡培他滨
• 进展后，HER2突变MBC伴BMs可使用来那替尼 - 曲妥珠单抗 - 氟维司群、图卡替尼或T - DXd

ER阳性BC和三阴性BC（TNBC）伴BMs

• HER2阴性BC伴BMs采用局部治疗
• HER2阴性BC BMs可进行化疗（ChT）
• ChT决策依据疾病亚型、既往治疗、患者状况和偏好
• HER2低表达BC伴活跃BMs使用T - DXd
• 胚系BRCA1/2突变MBC患者，PARPi优于传统ChT
• 有BMs或放射性坏死患者使用贝伐珠单抗

软脑膜转移（LMD）

• 按照EANO - ESMO指南治疗LMD
• 治疗决策考虑患者状况、偏好、疾病亚型和LMD类型
• 结节性疾病或症状部位采用低分割野放疗或SRT，优于光子脑脊液放疗
• MDT讨论后，I型LMD可考虑鞘内治疗
• 新诊断LMD，除RT和/或鞘内治疗外，更换全身治疗
• HER2阳性LMD使用T - DXd和图卡替尼 - 曲妥珠单抗 - 卡培他滨
• HER2低表达LMD使用T - DXd

眼内转移性疾病（OMD）

• 疑似患者
  • 诊断检查
    • 可行时活检[I, A]
    • 胸部和腹部CT、骨扫描、血液检查、肝功能检查[II, B]
• 确诊患者
  • 多学科评估
    • 多学科团队讨论[V, B]
  • 治疗决策
    • 考虑转移部位（骨、脑等）
    • 多模式治疗（局部或区域治疗）联合全身治疗
    • 全身治疗作为初始治疗，根据初始反应进一步决策
• 怀疑眼转移（OMD）患者进行诊断评估，确诊后进行MDT评估，根据转移部位和疾病情况选择多模式治疗和全身治疗

随访、长期影响和生存

• 多学科治疗，包括专科护士识别和管理需求及毒性
• 患者了解治疗选择和副作用，治疗计划包含副作用管理教育
• 每次就诊评估副作用，推荐电子患者报告结局
• 生活质量（QoL）评估纳入治疗疗效评估
• 调整剂量或延迟治疗管理毒性
• 积极症状管理和教育改善QoL和减少副作用，支持性护理包括性健康和泌尿症状管理
• 育龄女性咨询治疗对生育影响和生育保护选择
• 育龄女性咨询安全有效的避孕方法

诊断和治疗流程

新诊断或复发MBC

• 活检确认组织学
• 分期检查，包括胸腹部CT、骨扫描、血液检查、FDG - PET - CT等
• 重新评估ER、PgR和HER2
  • TNBC评估PD - L1、HER2状态、胚系和体细胞BRCA1/2、PALB2突变
  • HER2 + 进行下游评估
  • ER + 、HER2 - 评估HER2状态、胚系和体细胞BRCA1/2、PALB2、PIK3CA、ESR1、PIK3CA/PTEN/AKT1突变
• 对应疗法可用时，针对MSI - H或dMMR、TMB - H、NTRK融合、BRAF突变、RET融合治疗

不同亚型MBC治疗

ER + 、HER2 - MBC

• 初治患者
  • 新发或辅助内分泌治疗（ET）结束>12个月复发，优先选择AI - 瑞博西利、AI - 阿贝西利、AI - 帕博西尼
  • 辅助ET期间或结束≤12个月复发
    • PIK3CA野生型，使用氟维司群 - 帕博西尼、氟维司群 - 瑞博西利、氟维司群 - 阿贝西利
    • PIK3CA突变型，使用氟维司群 - 帕博西尼 - 依纳沃利西、氟维司群 - 帕博西尼、氟维司群 - 瑞博西利、氟维司群 - 阿贝西利
• 一线治疗进展后，根据不同基因突变选择二线治疗
• 二线及以上治疗
  • 适合ET和/或靶向治疗，使用未用过的二线方案
  • 不适合ET或靶向治疗
    • 未接受过ChT，选择ChT、卡培他滨、卡培他滨 - 贝伐珠单抗、紫杉烷、紫杉烷 - 贝伐珠单抗；HER2低或超低表达使用T - DXd
    • 接受过ChT，选择戈沙妥珠单抗、Dato - DXd；HER2低表达使用T - DXd
    • 进展后，根据情况选择戈沙妥珠单抗、ChT或T - DXd

HER2 + MBC

• 初治患者
  • ER +
    • 适合ChT，选择多西他赛 - 帕妥珠单抗 - 曲妥珠单抗或T - DXd - 帕妥珠单抗
    • 不适合ChT，选择ET - 曲妥珠单抗、ET - 帕妥珠单抗 - 曲妥珠单抗、ET - 拉帕替尼 - 曲妥珠单抗、ET - 拉帕替尼、单药ET
  • ER -
    • 适合ChT，选择多西他赛 - 帕妥珠单抗 - 曲妥珠单抗或T - DXd - 帕妥珠单抗
    • 不适合ChT，选择帕妥珠单抗 - 曲妥珠单抗、曲妥珠单抗
• 一线治疗进展后，根据BMs情况选择二线治疗
• 二线及以上治疗，根据BMs情况选择T - DXd、图卡替尼 - 曲妥珠单抗 - 卡培他滨、T - DM1等，进展后选择多种治疗方案

mTNBC

• 初治患者
  • PD - L1 + ，选择帕博利珠单抗 - 戈沙妥珠单抗、帕博利珠单抗 - ChT、阿替利珠单抗 - 纳武利尤单抗 - 紫杉醇
  • PD - L1 -
    • gBRCA突变，选择奥拉帕利、他拉唑帕利、卡铂为基础的ChT
    • gBRCA野生型，选择Dato - DXd、戈沙妥珠单抗、紫杉烷单药、蒽环类单药、卡培他滨、卡培他滨 - 贝伐珠单抗、紫杉烷、紫杉烷 - 贝伐珠单抗
• 一线治疗进展后，根据gBRCA状态选择二线治疗，HER2低表达选择T - DXd